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Nature:計算機輔助設計的迷你蛋白可能成為新類型藥物

2017-12-19 11:51:50 武漢基因美 閱讀 0

科學家已經創造了一種高通量、快速的方法,可以從頭開始設計并生成數千種不同的、微型的、穩定的蛋白質,可以結合特定的治療靶點。 華盛頓大學醫學院生物化學教授和他的同事在9月27日《Nature》上發表的文章中報道了他們的發現。

防治傳染病( 如流感 )和開發針對神經毒素的解毒劑是該研究的兩個目標。該方法可以迅速合成數千種新的候選藥物,即小分子蛋白。這些以前不存在于自然界中的、計算機設計的蛋白質,將小分子藥物的穩定性和生物利用度,與較大生物制劑的特異性和效力相結合。使得這些微型蛋白質粘合劑有可能成為新一批藥物,彌補小分子藥物和生物制劑之間的差距。它們可以被設計成以高選擇性的靶標結合分子,但是它們更加穩定和更容易結合到需要的地方上去。

華盛頓大學的研究人員利用名為Rosetta的計算機建模平臺,他們設計了數千種微型的蛋白質,長度約為40個氨基酸。這些不存在于自然界的蛋白質,被Rosetta建模軟件預測會與分子靶標緊密結合,從而抑制靶標蛋白的正常功能。由于它們的體積小,這些短的蛋白質往往非常穩定,它們可以無冷藏儲存,它們也比大型蛋白質藥物如單克隆抗體更容易進入身體。

以前,這些微型蛋白質通常是天然存在的蛋白質的衍生物。然而,這些衍生蛋白并不比單克隆抗體效果更好。由于該研究中的微型蛋白質是從頭設計,因此可以更加自由地定制出需要的功能,也更容易地進行修改和調整。在這項研究中,研究人員試圖設計兩套微型蛋白質:一套可以防止流感病毒侵入細胞;另一套可以結合和中和肉毒中毒致命的神經毒素,這種毒素被認為是潛在的生物武器。

計算機建模確定了適合并結合流感和肉毒桿菌目標的數千種短蛋白質的氨基酸序列。研究人員創建了大量很短的DNA片段,這些片段可以編碼出需要的微型蛋白質,在酵母細胞中生產蛋白質,然后觀察它們與靶標的結合程度。目標是流感H1血凝素和肉毒桿菌神經毒素B。總而言之,該方法允許他們在短短幾個月內設計和測試22,660種蛋白質, 并從中找出能夠最好的微型蛋白。

評估最佳微型蛋白時,發現抗流感蛋白和重新設計合成的微型蛋白質都可以中和流感病毒,并且阻止了肉毒桿菌毒素進入腦細胞。研究人員報告說,含有一種定制設計的蛋白質的鼻噴霧劑,在流感病毒暴露之前或之后72小時內進行治療,可以保護小鼠免受感染。治療效果好于現有的流感抗體。蛋白質性質測試顯示它們非常穩定,與抗體不同,高溫環境下不會失活。小蛋白質也很少引發或完全沒有免疫反應,這使其成為一種更加具有前景的新類型抗病毒類藥物。 

原始出處:Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva, Gabriel J. Rocklin et al. Massively parallel de novo protein design for targeted therapeutics. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature23912





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